Mehr als zehn Jahre nach den Ereignissen des ersten Films haben Jake (Sam Worthington) und Neytiri (Zoe Saldana) eine Familie gegründet.

Ihre Kinder sind Neteyam (Jamie Flatters), Lo'ak (Britain Dalton) und Tuktirey (Trinity Bliss), der adoptierte Menschenjunge Miles "Spider" Socorro (Jack Champion) und die adoptierte Na'vi-Teenagerin Kiri (Sigourney Weaver). Doch ihre Heimat ist weiterhin nicht sicher - das müssen sie feststellen, als die Resources Development Administration (RDA) unter Führung von General Ardmore (Edie Falco) mit noch mehr Militär und einem alten Bekannten nach Pandora zurückkehrt, um den Planeten zur neuen Heimat der Menschheit zu machen.

Bald sehen sich Neytiri, Jake und ihre Familie gezwungen, ihr Zuhause zu verlassen und beim Na'vi-Stamm der Metkayina Zuflucht zu suchen, der an den Küsten und Meeren des Mondes Pandora lebt und von der schwangeren Ronal (Kate Winslet) und ihrem Mann Tonowari (Cliff Curtis) angeführt wird.