In The Binding of Isaac: Four Souls kämpfen sich die Spielenden durch einen Dungeon voller Monster. Sie verkörpern dabei entweder das Baby Isaac, das vor seiner von Gott zum Mord angestifteten Mutter flieht, oder einen anderen biblischen Charakter. In jeder Runde häufen sie Schätze an, spielen Beutekarten aus oder nutzen ihre Gegenstände, um Monster zu töten, die Beute und manchmal sogar Seelen bringen. Die erste Person, die den eigenen Zug mit vier Seelen beendet, gewinnt das Spiel. Tauschhandel, Kooperieren und manchmal sogar Verrat sind bei dem ikonischen Kartenspiel dabei ausdrücklich erwünscht. Durch über 300 Karten verläuft jede Partie anders und birgt immer neue Herausforderungen. Weniger als zwei Stunden dauerte es bis die Kickstarter-Kampagne für die Brettspielumsetzung des erfolgreichen Indie-Videospiels The Binding of Isaac: Four Souls im Sommer 2018 finanziert war. Autor der analogen Version des Spielhits ist Edmund McMillen, der zusammen mit Florian Himsl auch schon das Videospiel entwickelt hat.