In der Mitte des 19. Jahrhunderts beginnt der Philologie-Professor James Murray (Mel Gibson) mit der Arbeit an der ersten Ausgabe des mittlerweile berühmten Oxford English Dictionary, dem umfangreichsten Wörterbuch der englischen Sprache. Dem Perfektionisten ist daran gelegen, neben der Hochsprache auch den Sprachgebrauch des einfachen Volks in das Werk aufzunehmen - jedes Wort soll dabei mit einem Beispielzitat und seiner etymologischen Herleitung verzeichnet werden. Hilfe bekommt er bei diesem Mammutvorhaben vom Psychopathen Dr. William Chester Minor (Sean Penn), der als Patient in einer Hochsicherheits-Psychiatrie einsitzt und über 10.000 Beiträge schickt ... Basierend auf dem gleichnamigen Bestseller von Simon Winchester.