Seine neue Mission führt den unverwüstlichen Machete Cortez (Danny Trejo) nach Mexiko. Im Auftrag des amerikanischen Präsidenten (Charlie Sheen) soll er den Kartellboss Mendez (Demián Bichir) töten, der die US-Hauptstadt Washington mit einer Atomrakete bedroht. Als Machete den Superschurken in seiner zum Hauptquartier umfunktionierten Maya-Pyramide konfrontiert, muss er jedoch feststellen, dass Mendez vorgesorgt hat: Der Zünder des Nuklearsprengkopfes ist über ein futuristisches Implantat direkt mit seinem Herzen verbunden – hört es auf zu Schlagen, geht die Rakete hoch. Plötzlich zählt nur noch, dass der Mann, den Machete eigentlich töten sollte, um jeden Preis überlebt. Zumindest solange, bis er mit Mendez den einzigen Menschen erreicht hat, der die Atombombe entschärfen kann, den exzentrischen Waffenhändler Luther Voz (Mel Gibson). Eine wilde Jagd quer durch Mexiko und die USA beginnt ... Extras & Bonusfeatures: Behind the Scenes Deleted Scenes Trailer