Etwa Zehn Jahre sind vergangen seit der Kannibale Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) aus dem Gefängnis fliehen konnte. Seitdem lebt er unter einer falschen Identität im italienischen Florenz. Der Multimillionär Mason Verger (Gary Oldman), ein ehemaliger Patient und grauenvoll entstelltes Opfer des kannibalistischen Serienkillers, hat ein Kopfgeld auf Hannibal Lecter ausgesetzt, um sich an ihm zu rächen. Doch so leicht lässt sich der intelligente Psychopath nicht fassen. Verger kennt jedoch Hannibals einzigen schwachen Punkt: Clarice Starling (Julianne Moore). Mit ihr als Köder gelingt es Verger, Hannibal Lecter in seine Gewalt zu bekommen und will ihn zur Genugtuung an eine Horde menschenfressender Wildschweine verfüttern. Doch Verger hat diese Rechnung ohne Clarice Starling gemacht ...