Die Serie handelt von den Erlebnissen der vier Nachbarinnen Susan Mayer, Lynette Scavo, Bree Van de Kamp und Gabrielle Solis und ihrer Familien. Sie alle leben in der Wisteria Lane in der fiktiven Stadt Fairview. "Desperate Housewives" beginnt mit dem Suizid von Mary Alice Young, welche die Episoden weiterhin aus dem Off kommentiert. Doch Mary nahm ein Geheimnis mit in den Tod.