Um seine Macht über Land und Leute wiederherzustellen, gibt Fürst Daigo seinen Glauben auf und schliesst einen Pakt mit den Teufelsgöttern. Als "Gegenleistung" bietet er den Dämonen seinen erstgeborenen Sohn an. Seine Gebete werden erhört und Daigos frisch geborener Sohn kommt ohne Gliedmassen, Haut, Augen, Mund oder Nase zur Welt. Von seiner Familie ausgesetzt, wird das Kind von einem Mediziner gerettet und aufgezogen. Er stattet ihn mit Prothesen und Schwertern aus und bringt ihm das Kämpfen bei. Eines Tages zieht Hyakkimaru los, um die Dämonen zu finden, die ihn seiner Körperteile beraubt haben. Mit jedem Monster, das er tötet, gewinnt er einen Teil seines Körpers zurück. Überraschend trifft er dabei auf das Waisenkind Dororo, welches ihn fortan bei seinem Kampf gegen die dämonischen Mächte begleitet...