Numb3rs handelt von dem FBI-Mitarbeiter Don Eppes und seinem Bruder Charlie, der ein Mathematik-Genie ist und dieses Fach an der Uni unterrichtet. Zusammen ermitteln sie in Kriminalfällen, die mit mathematischen Formeln aufgeklärt werden können. So berechnet Charlie aus den unterschiedlichen Tatorten eines Serienmörders dessen möglichen Wohnort oder analysiert eine Serie von Bankrauben.