400 Jahre in der Zukunft ist die Menschheit bereits in zahlreiche Winkel des Weltraums vorgedrungen. Dennoch gibt es unzähligen Ecken, die noch nicht erkundet wurden. So macht sich Ed Mercer (Seth MacFarlane), seines Zeichens Captain der U.S.S. Orville, auf den Weg, um herauszufinden, welche Geheimnisse sich am Rand des Universums verbergen. Unterstützt wird er dabei von seiner - durchaus chaotischen - Crew. Dazu gehört in erster Linie sein bester Freund Gordon Malloy (Scott Grimes), der zu den begnadetsten Piloten der menschlichen Flotte gehört und ihm stets treu zur Seite steht. Kelly Grayson (Adrianne Palicki) mag dagegen eine gute Erste Offizierin sein. Ihre Beziehung mit Ed ist jedoch eine heikles Gesprächsthema, da sich die beiden erst kürzlich voneinander getrennt haben - und zwar nicht im Guten.