The 4400 dreht sich um 4400 Menschen, die seit 1938 oder später vermisst werden und plötzlich in der Nähe von Seattle wieder auftauchen. Keiner der Rückkehrer kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist. Um keinen Tag gealtert, aber mit übersinnlichen oder übernatürlichen Kräften ausgestattet, beginnen sie die Suche nach dem Grund für ihr Verschwinden und kämpfen um die Integration in die ihnen fremd gewordene Gesellschaft. Auch die Regierung stellt Nachforschungen über die 4400 an. Sehr schnell wird klar, dass ihr Erscheinen die menschliche Rasse verändern wird - in einer Weise, wie es niemand vorhersehen konnte.