Nachdem Luke Cage bereits im Rahmen von Marvel's Jessica Jones sein Debüt auf Netflix ablieferte, beschäftigt sich Marvel's Luke Cage mit der Geschichte des zweifelnden Superhelden, der sich vorzugsweise von seiner Herkunft distanziert. Die Serie setzt an jenem Punkt an, an dem Luke Cage durch ein verheerendes Experiment, das sabotiert wurde, unglaubliche Stärke und einen unzerstörbaren Körper erhalten hat. Nun befindet er sich auf der Flucht vor mehreren Parteien, die seine wertvollen Fähigkeiten für ihre eigenen Zwecke missbrauchen wollen. In einer kleinen Bar in Harlem hofft er, ein sicheres Versteck gefunden zu haben. Zurückgezogen vom Rest der Welt baut er sich ein neues Leben auf, bis ihn seine eigene Vergangenheit wieder einholt.