Basierend auf dem Hit-Film-Franchise erzählt Lethal Weapon die Geschichte der Polizisten Riggs und Murtaugh, wie sie in L.A. einen Verbrecher nach dem anderen jagen. Riggs gerät immer in Konflikte mit Murtaugh, da er immer den Regeln folgt. Ab dem ersten Moment steht fest, dass die Partnerschaft nicht funktionieren kann. Oder vielleicht doch, wenn Riggs nicht vorher beide umbringt...