The Knick der Name eines Knickerbocker Hospitals in New York. Das 20. Jahrhhundert bricht an und hinter den Toren der Einrichtung weht ein frischer Wind, der sich ganz dem Geist entdeckender Pioniere verschrieben hat. Mit den etablierten sowie renommierten Krankenhäusern der Stadt mag sich die Belegschaft des The Knick aufgrund finanzieller Probleme nicht messen können. Dennoch gehören die Fachärzte des titelgebenden Krankenhauses zur wagemutigen Sorte ihrer Art. Dr. John W. Thackery (Clive Owen) ist eine der führenden Vertreter in seinem Metier und baufsichtigt ein Team junger Assistenzärzte, die sich wissbegierig und experimerntierfreudig in den Operationssaal begeben.