Nachdem Agent Phil Coulson (Clark Gregg) in Marvel’s The Avengers augenscheinlich durch die Hand von Loki (Tom Hiddleston) starb, taucht er in der ABC-Serie Agents of S.H.I.E.L.D. nun wieder auf. Es heisst, Coulson wäre nur für acht Sekunden klinisch tot gewesen und wurde anschliessend von Sanitätern wiederbelebt. Nun will er ein Team zusammenstellen, bestehend aus S.H.I.E.L.D.-Agenten, die weder Superkräfte noch irgendwelche anderen übernatürlichen Fähigkeiten besitzen. Gemeinsam bearbeiten sie die seltsamsten Fälle. Dabei wird die Zusammenarbeit und der Scharfsinn des Teams jedes Mal aufs Neue getestet. Gemeinsam kämpfen sie dafür, die Welt zu einem besseren Platz zu machen.