Mckenna Grace begann mit der Schauspielerei im Alter von sieben Jahren in dem US-Fernsehfilm Joe, Joe & Jane aus dem Jahr 2013. Danach folgten im Jahr 2014 Auftritte in den Kinofilmen Goodbye World und Suburban Gothic sowie 2015 in Russell Wahnsinn und im Horrorfilm Frankenstein von Bernard Rose, der seine Premiere im April 2015 auf Brussels International Fantastic Film Festival feierte.

Zudem erlangte sie eine Rolle als Daisy in der im Juli 2016 veröffentlichten Fortsetzung zum Film Independence Day mit dem Titel Independence Day: Wiederkehr von Regisseur Roland Emmerich mit Jeff Goldblum, Liam Hemsworth, Bill Pullman, Maika Monroe und Charlotte Gainsbourg in den Hauptrollen. In der Kinofilmproduktion Mr. Church mit Eddie Murphy wurde sie für die Rolle der Izzy besetzt. In der ABC-Thriller- und Dramaserie Designated Survivor ist sie als Penny Kirkman, Tochter von Kiefer Sutherlands Seriencharakter Tom Kirkman, in Erscheinung getreten. In dem 2017 veröffentlichten Horrorfilm Amityville: The Awakening verkörpert sie neben Jennifer Jason Leigh, Cameron Monaghan sowie Bella Thorne die Rolle der Juliet. Im selben Jahr war sie an der Seite von Chris Evans als dessen Nichte Mary im Filmdrama Begabt - Die Gleichung eines Lebens von Regisseur Marc Webb zu sehen. Für diese Leistung wurde sie im Rahmen der Critics' Choice Movie Awards 2018 als beste Jungdarstellerin nominiert. In dem Spielfilm I, Tonya spielt sie neben Margot Robbie die junge Eiskunstläuferin Tonya Harding.

2018 war sie unter anderem in Steven Spielbergs Science-Fiction-Film Ready Player One zu sehen. Darüber hinaus wurde sie für die von Amblin Television und Paramount Television produzierte Netflix-Serie The Haunting of Hill House, basierend auf dem Roman von Shirley Jackson, engagiert. Ebenso stand sie für den Fernsehfilm The Bad Seed von Rob Lowe sowie für die Comicverfilmung Captain Marvel von den Marvel Studios vor der Kamera, in welcher sie die junge Carol Danvers verkörpert. Für den dritten Annabelle-Film aus der Conjuring-Filmreihe ist sie für die Hauptrolle der Judy Warren besetzt worden.

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