Luke Greenfield wuchs in Westport, Connecticut, etwa eine Autostunde von New York City entfernt, auf. 1994 beendete er seine schulische Ausbildung an einer südkalifornischen Kino- und Filmuniversität.

Im Jahr 2000 wurde er unter anderem vom berühmten Produzenten Adam Sandler aufgrund seines Kurzfilms "The right Hook" entdeckt und führte in seinem ersten "richtigen" Film, Animal – Das Tier im Manne (2001) Regie. Im Jahr 2004 entstand schließlich der Film The Girl Next Door mit der kanadischen Schauspielerin Elisha Cuthbert.

Außerdem gründete Greenfield im Jahr 2004 seine eigene Produktionsfirma Wide Awake. Er ging auch einen Zweijahres-Vertrag mit New Regency ein. Er produziert momentan sechs Kinofilme für 20th Century Fox, New Regency und Columbia Pictures. Zusätzlich arbeitet er an fünf Sendungen für 20th Century Fox Television, die nur im TV ausgestrahlt werden sollen.