Melamed besuchte das Hampshire College, wo er seine Leidenschaft für die Schauspielerei entdeckte. Aus diesem Grund entschloss er sich, eine Schauspielausbildung an der Yale Drama School zu machen. Besonders seine Stimme erlangte in der Folgezeit Bekanntheit, da er unter anderem zahlreiche Werbespots sprach. Seine erste Fernsehrolle hatte er 1981 in der Serie Liebe, Lüge, Leidenschaft. Seine erste Rolle in einem Kinofilm war in Lovesick - Der liebeskranke Psychiater im Jahr 1983. Es folgten zahlreiche Rollen in Filmen von Woody Allen, darunter Hannah und ihre Schwestern, Radio Days, Eine andere Frau und Schatten und Nebel. Seinen grössten Erfolg feierte er aber mit der Rolle des Sy Ableman im oscar-nominierten Film A Serious Man von Ethan und Joel Coen. Nicht zuletzt Ethan Coen selbst bezeichnete Sy Ableman als seinen Lieblingscharakter aus allen seinen Filmen.

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