Dem grossen Publikum wurde sie durch ihre Rolle in der Fernsehserie Friends vorgestellt, in der sie für sechs Folgen der vierten Staffel Chandlers Freundin Kathy spielte. Ebenso spielte sie die Rolle der Jessica Green in der kurzlebigen Comedyserie Die Welt und Andy Richter. In dem Independent-Film The Big Bad Swim spielt sie die Mathematiklehrerin Amy Pierson. Brewster hatte kurzzeitig eine eigene Talkshow und war Barkeeperin im späteren Andy Boy's Drunk Tank in San Francisco.

Brewster begann 2005 damit, dem animierten Charakter Birdgirl in der Serie Harvey Birdman, Attorney at Law ihre Stimme zu leihen. Anfang 2006 liess sie verlauten, dass sie ein Angebot von Hugh Hefner erhalten habe, im Playboy zu posieren. Sie hatte ernsthaft in Erwägung gezogen, dieses Angebot anzunehmen. Auch ihre Eltern hätten ihr, mit der Begründung sie würden Playboy Magazinen wie Maxim und FHM vorziehen, ihren Segen gegeben, doch Brewster lehnte trotzdem ab, damit keine Gefahr für ihre Karriere bestehe. Zu dieser Zeit fotografierte sie auch Models für die Website SuicideGirls. Ebenfalls 2006 wurde sie für die Hauptrolle der Emily Prentiss in der Krimiserie Criminal Minds gecastet. Nach sechs Jahren in dieser Rolle gab Brewster im Februar 2012 ihren Ausstieg aus der Serie nach der siebten Staffel bekannt.

Brewster ist eine regelmässige Akteurin der Thrilling Adventure Hour, einer Bühnenshow im Stil alter Radiosendungen, welche monatlich im Coronet Theatre in Los Angeles aufgezeichnet wird. Sie spielt dort in den „Beyond Belief“ Stücken die wiederkehrende Rolle der Sadie Doyle, einer trunksüchtigen New Yorker Prominenten, welche zusammen mit ihrem Ehemann Frank Doyle mit dem Übernatürlichen kommuniziert.

2013 trat Brewster als „Trish“ in Episode 20 von Modern Family auf. Sie spielt dort eine Kunstexpertin, welche Glorias Exmann Javier datet. Im gleichen Jahr war sie in Episode 105 der Drunk History TV Serie auf Comedy Central zu sehen. Im Januar 2014 absolvierte Brewster einen Cameo-Auftritt in einer Folge der 5. Staffel von Community. Im Februar 2014 wurde bekannt, dass sie für die Komödie „Saint Francis“ des Senders ABC gecastet wurde.

Quelle: Wikipedia