In der nahen Zukunft auf einer Erde, deren Erscheinungsbild durch die Folgen eines jahrelangen Krieges für immer verändert wurde, leben Menschen und Vertreter verschiedener Alien-Rassen Seite an Seite. Einer der Brennpunkte ist die Stadt Defiance - errichtet auf dem verschütteten St. Louis. Hier treffen beide Kulturen aufeinander und müssen lernen, miteinander auszukommen. Denn nur gemeinsam können sie sich lebensbedrohlicher Gefahren von außen erwehren.