1963 wurden alle Insassen aus dem Bundesgefängnis auf der Insel Alcatraz in andere Haftanstalten verlegt. Zumindest ist das die offizielle Version. Denn jetzt tauchen die schlimmsten Kriminellen Amerikas - genannt "die 63er" - plötzlich in den Strassen von San Francisco auf, um ihre grausigen Verbrechen noch einmal zu begehen. Die erstklassige Detektivin Rebecca Madsen (Sarah Jones) und Alcatraz-Experte Diego „Doc“ Soto (Jorge Garcia) bilden mit FBI-Agent Emerson Hauser (Sam Neill) und Dr. Lucy Banerjee (Parminder Nagra) ein Team, um herauszubekommen, warum die 63er plötzlich auftauchen. So entdecken sie eine noch viel grössere und unheimlichere Bedrohung.