In der von Mike White und Laura Dern konzipierten HBO-Serie Enlightened spielt Dern ihre mit dem Golden Globe preisgekrönte Rolle als Amy Jellicoe: Nach einem Nervenzusammenbruch aufgrund selbstzerstörerischer Tendenzen hat sie sich in einem Institut für Ganzheitsmedizin therapieren lassen. Jetzt kehrt sie mit einem neuen Ansatz und neuen Perspektiven in ihr altes Leben zurück. Mit Meditation hält sie ihr inneres Gleichgewicht. Vorerst zieht sie zu ihrer reichlich distanzierten Mom (Diane Ladd, Derns tatsächliche Mutter), und sie nimmt wieder Kontakt zu ihrem Ex-Mann Levi (Luke Wilson) auf, der selbst unter Suchtproblemen leidet. In ihrer früheren Firma Abaddonn Industries wird Amy zwar weiter beschäftigt, allerdings in einer sehr viel schlechteren Stellung. Die Missstände und Korruption in der Firma bringen Amy dazu, für die Rechte ihrer Kollegen einzutreten. Doch obwohl sie die Welt verbessern will, reagieren ihre Freunde und Verwandte skeptisch auf ihr Vorhaben.