Lee studierte an der Georgetown University Englisch und Kunstwissenschaft (Fine Arts) und machte 1992 dort seinen Abschluss. Im Anschluss nahm er ein Stipendium für Drehbuchschreiben der Disney-Studios wahr und übte zudem verschiedene Positionen in der Filmproduktion aus.

Lee gab sein Debüt als Regisseur und Drehbuchautor mit der Filmkomödie The Best Man – Hochzeit mit Hindernissen im Jahr 1999. Hierfür wurde er in zwei Kategorien mit dem Black Reel Award ausgezeichnet. Sein zweiter Film folgte 2002 mit Undercover Brother, ebenfalls eine Komödie. Bis heute folgten fünf weitere Kinoproduktionen, hauptsächlich Komödien, zudem inszenierte er 2006 eine Folge der Serie Alle hassen Chris.

2013 entstand mit The Best Man Holiday eine Fortsetzung seines Debütfilms The Best Man, bei dem er erneut die Regie übernahm.

Der Regisseur Spike Lee ist ein Cousin von Malcolm D. Lee.