Vom weitläufigen Dune-Universum ausgehend, das vom erfolgreichen Autor Frank Herbert geschaffen wurde, beobachtet DUNE: PROPHECY 10.000 Jahre vor der Thronbesteigung von Paul Atreides zwei Harkonnen-Schwestern bei ihrem Kampf gegen Mächte, die die Zukunft der Menschheit bedrohen. Sie gründen die sagenhafte Sekte, die als Bene Gesserit bekannt wird.